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Branche Epigénomique et mécanismes (EGM)

A propos

En droite ligne avec la mission du CIRC, la Branche Epigénomique et mécanismes (EGM) mène des études fondées sur des hypothèses et sur l’analyse des données relatives aux mécanismes biologiques, dans le but de comprendre les causes du cancer et les mécanismes de la cancérogenèse, tout en s’efforçant de promouvoir la collaboration internationale. La Branche EGM entend également mettre l’accent sur les études translationnelles, en exploitant notamment les connaissances sur les mécanismes pour identifier des biomarqueurs d’exposition et de stratification des risques. Interdisciplinaires par nature, les programmes de recherche de la Branche EGM contribuent à promouvoir et à faire progresser les collaborations synergiques avec d’autres chercheurs travaillant dans les laboratoires du CIRC, des épidémiologistes et des spécialistes en synthèse de données, ainsi qu’avec de nombreux groupes internationaux.
Themes de recherche, ressources et collaborateurs de la Branche EGM

Comme indiqué dans la Figure 1, la Branche EGM combine l’épidémiologie moléculaire et les études expérimentales pour étudier le rôle des altérations moléculaires (notamment des modifications (épi)génomiques) sous l’effet de facteurs environnementaux ou comportementaux, et des dérégulations qu’elles entraînent, ce qui devrait permettre d’identifier des biomarqueurs du cancer. La Branche EGM s’appuie sur les recherches collaboratives, nouvelles ou en cours. Celles-ci portent sur des échantillons biologiques d’origine humaine et font appel aux plateformes de génomique, ainsi qu’aux outils de biologie moléculaire et cellulaire et de biochimie. La Branche EGM élabore également de nouvelles techniques innovantes, des stratégies de profilage moléculaire, des systèmes de modélisation du cancer et des outils bioinformatiques applicables aux études de cohortes de population et d’épidémiologie moléculaire coordonnées par les chercheurs du CIRC et des collaborateurs extérieurs.

Vision strategique

L’identification des mécanismes qui relient l’exposition à des facteurs environnementaux ou comportementaux à l’apparition d’une tumeur, et la compréhension des mécanismes moléculaires qui sous-tendent les associations observées dans les études épidémiologiques (plausibilité biologique) apportent des bases factuelles aux études sur l’étiologie des cancers et leur prévention, ainsi que pour l’évaluation et la classification des agents cancérogènes (Figure 2).
*Epigénome : ce qui modifie l’activité des gènes, n’impliquant pas de modification de la séquence d’ADN et pouvant être transmis lors des divisions cellulaires. Contrairement aux mutations qui affectent la séquence d’ADN, les modifications épigénétiques sont réversibles.
L’exposition à des agents provenant de sources extérieures (produits chimiques présents dans l’environnement, pollution atmosphérique, agents infectieux, alimentation, tabac, alcool, perturbateurs endocriniens) ainsi que les processus internes (métabolisme, hormones, inflammation, microflore intestinale, vieillissement) peuvent induire des modifications génétiques ainsi que des altérations stables et potentiellement réversibles de l’épigénome. Le profil (ou « signature ») et la persistance de ces altérations dépendent de multiples facteurs, notamment du type de modification épigénétique, de la dose reçue et de la durée d’exposition, du type de tissu concerné et du stade de développement. Les modifications (épi)génétiques peuvent être spécifiques à un facteur particulier (on parle alors « d’empreintes digitales ») et constituer des « capteurs » de l’exposition et des « médiateurs » dans l’induction du cancer. La Branche EGM mène un programme de recherche multidimensionnel visant à identifier les modifications (épi)génétiques associées à l’exposition aux facteurs de risque et à fournir une explication biologique plausible aux associations détectées dans les études épidémiologiques (adapté de Herceg et coll., Int J Cancer 2018).
Etude de la deregulation de l’epigenome* et des causes environnementales du cancer

Zoom sur la Figure 2

Adapte, avec la permission des auteurs : Herceg Z, Ghantous A, Wild CP, Sklias A, Casati L, Duthie SJ, et coll. (2018). Roadmap for investigating epigenome deregulation and environmental origins of cancer. Int J Cancer. 142(5): 874–82. https://doi.org/10.1002/ijc.31014 PMID:28836271

La Branche EGM a pour principal objectif de mieux comprendre l’étiologie du cancer et les mécanismes sous-jacents de la cancérogenèse, et d’enrichir ainsi la base de données scientifiques pouvant servir à la prévention du cancer. Pour atteindre cet objectif, elle s’appuie sur les dernières avancées en matière de concepts et de technologie dans le domaine de la biologie moléculaire et cellulaire. Elle entend ainsi rester à l’avant-garde dans le domaine de la recherche de laboratoire et de l’épidémiologie moléculaire, et capitaliser sur le rôle unique du CIRC dans la recherche internationale sur le cancer. Ainsi, les chercheurs de la Branche EGM utilisent i) les techniques d’édition génomique à l’aide de CRISPR/Cas9 et dCas9 pour créer des modèles cellulaires bidimensionnels et tridimensionnels (par exemple des organoïdes) permettant d’étudier l’effet de l’exposition à différents facteurs ; ii) la génétique somatique (signatures mutationnelles et signalisation des altérations de l’ADN, par opposition aux études d’association pangénomique ou à l’analyse des polymorphismes mononucléotidiques), et iii) l’épigénétique (méthylation de l’ADN et modulations de la chromatine et du transcriptome).

La stratégie de la Branche EGM consiste principalement à développer des méthodes de pointe, innovantes, en biologie moléculaire et cellulaire et en épigénomique fonctionnelle, ainsi que des outils bioinformatiques et biostatistiques applicables aux modèles expérimentaux de cancer et aux échantillons humains provenant des biobanques associées aux études cas-témoins et en population (Figure 3). Avec la volonté de mettre davantage l’accent sur les études translationnelles, la Branche EGM s’attache à identifier des biomarqueurs d’exposition et de stratification du risque à partir des découvertes sur les mécanismes.
Strategie de recherche de la Branche EGM

L’adoption de méthodes et d’outils analytiques, applicables aux échantillons humains aussi bien qu’aux modèles expérimentaux, est au cœur de la stratégie de la Branche EGM, sachant que les nouvelles technologies permettent une analyse robuste et économique de l’(épi)génome, tout en étant abordables et peu exigeantes en main d’œuvre (Figure 4). La Branche EGM participe ainsi au développement d’études translationnelles (interventions visant à réduire le risque de cancer ou de récidive) et à la recherche sur le cancer concernant essentiellement, mais pas exclusivement, les pays à revenu faible et intermédiaire. Cette vision stratégique permet la transition entre la Stratégie à moyen terme du CIRC pour 2016–2020 et la Stratégie à moyen terme pour 2021–2025.
Outils de recherche de la Branche EGM

Considérant ces objectifs et ces opportunités, la Branche EGM contribue à la mission globale du CIRC en enrichissant les connaissances sur l’étiologie du cancer et en fournissant une base de données probantes pour évaluer les dangers cancérogènes et prévenir la maladie. Capitalisant sur ses forces et ses succès, elle profite des opportunités offertes par les avancées conceptuelles et technologiques en sciences de laboratoire, en épidémiologie moléculaire et en informatique. Les recherches en cours et à venir sont axées sur trois domaines prioritaires : i) expositions environnementales, modifications (épi)génétiques et risque de cancer tout au long de la vie, ii) rôle fonctionnel des modifications génétiques et épigénétiques dans la cancérogenèse, et iii) obésité, modifications épigénétiques et cancer.

La Branche EGM remercie l’Union européenne, les National Institutes of Health et le National Cancer Institute des Etats-Unis, l’Institut national du cancer (INCa, France) et les organisations caritatives nationales et internationales de lutte contre le cancer pour leur financement : Association pour la Recherche sur le Cancer (ARC, France), Canadian Institutes of Health Research (IRSC, Canada), Agence nationale de sécurité sanitaire de l’alimentation, de l’environnement et du travail (ANSES, France), Institut national de la santé et de la recherche médicale (INSERM, France), Worldwide Cancer Research (Royaume-Uni), Fonds Nouvelles frontières en recherche (Canada), World Cancer Research Fund International, Research Foundation Flanders (FWO, Belgium), Cancer Research UK et Ligue nationale contre le Cancer (France).


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